国家生物信息中心合作开发延缓心脏朽迈的基因疗法
心脏是人体循环系统的焦点动力器官 ，其结构和功效的完整性关于生命和康健的维系至关主要。凭证天下卫生组织和全球康健研究数据 ，心血管疾病恒久以来一直是人类康健的“头号杀手”。随着年岁增添 ，心脏逐渐泛起结构重塑、缩短与舒张功效减退以及心肌纤维化等朽迈特征 ，显著增添了冠心病、心力衰竭、心律失常等心脏疾病的危害 ，并且经常与高血压、动脉粥样硬化等疾病交织保存 ，进一步加重疾病肩负。然而 ，目今针对心脏朽迈的干预手段很是有限。深入剖析心脏朽迈的分子机制 ，关于开发延缓心脏功效退化、预防晚年相体贴血管疾病的新战略具有极为主要的科研意义和临床应用价值。
4月29日 ，国家生物信息中心张维绮团队团结4001老百汇网站动物研究所曲静、刘光慧团队 ，首都医科大学隶属北京安贞医院姚艳团队 ，于Nature Cardiovascular Research?杂志在线揭晓了题为“ARID5A Orchestrates Cardiac Aging and Inflammation through MAVS mRNA Stabilization”的研究论文。该研究使用人类心脏朽迈模子 ，系统剖析了人类心脏朽迈历程中的表型和分子转变 ，首次展现RNA团结卵白ARID5A通过稳固MAVS mRNA激活炎症反应 ，从而驱动心脏朽迈的新机制。别的 ，研究团队开发了靶向抑制ARID5A的基因疗法 ，在小鼠体内乐成逆转心脏朽迈相关表型 ，实现朽迈心脏的“年轻化”。这一效果为展现人类心脏朽迈的分子机制提供了主要线索 ，提醒ARID5A-MAVS信号轴有望成为延缓心脏朽迈及防治年岁相体贴血管疾病的全新靶点。
研究团队历时6年 ，系统地剖析了人类心脏样本的多维度朽迈特征。他们发明 ，朽迈心脏不但体现出多种朽迈标记物的累积和表观遗传不稳固性的增添 ，还在组织层面泛起纤维化、心肌细胞肥大以及心脏血管网密度降低等征象。通过构建高区分率的心脏朽迈单细胞图谱 ，研究团队锁定了内皮细胞、成纤维细胞和心肌细胞为朽迈敏感细胞类型。这三个细胞群体在朽迈历程中泛起出显著的基因表达波动 ，其中炎症相关通路的激活最为突出 ，并陪同着B细胞、巨噬细胞等免疫细胞的浸润增添 ，形成了“慢性炎症微情形”。
通过构建高维加权基因共表达网络 ，识别到RNA团结卵白ARID5A在上述细胞类型中的表达上调是与心脏朽迈亲近相关的事务。剖析发明 ，随着年岁增添 ，ARID5A的表达在泛细胞类型（心肌细胞、心脏成纤维细胞和内皮细胞）中显著升高。过表达ARID5A加速人心肌细胞、心脏成纤维细胞和冠状动脉内皮细胞朽迈 ，反之 ，敲低ARID5A的表达则延缓这三类细胞朽迈。研究职员进一步使用PAR-CLIP-seq手艺在全转录组水平搜索ARID5A的团结位点 ，判断出线粒体抗病毒信号卵白（MAVS）为ARID5A的下游靶基因。ARID5A的过表达延伸MAVS mRNA的半衰期 ，增添MAVS的转录和卵白水平 ，继而激活NF-κB和TBK1信号通路 ，触发IL-6等炎性因子级联释放 ，最终加速细胞朽迈。因此 ，ARID5A犹如心脏朽迈的‘加速器’ ，通过表观转录调控放大炎症信号 ，形成恶性循环 ，最终导致心脏功效衰退。
那么抑制这一‘加速器’可以延缓逆转心脏朽迈表型吗？为了回覆这一科学问题 ，研究团队在晚年小鼠心肌中注射靶向ARID5A的短发夹RNA慢病毒载体 ，6周后 ，他们发明不但心脏细胞朽迈标记物显著降低 ，炎症标记物显着镌汰 ，并且心肌纤维化面积下降了66% ，缩短功效指标（射血分数）提升了33%。别的 ，晚年小鼠的抓力和运动能力也显著增强。这是团队首次在活体哺乳动物中证实 ，通过抑制简单基因可以系统性地逆转心脏朽迈表型 ，提醒ARID5A-MAVS通路可能成为延缓心脏朽迈的“黄金靶点”。因此 ，本研究为开发基因治疗（通过差别途径递送ARID5A默然元件）以及针对ARID5A-MAVS轴的小分子抑制剂预防年岁相体贴脏疾病提供了主要依据。
综上所述 ，该研究展现了ARID5A-MAVS是调控人心脏朽迈历程中的要害分子开关 ，展现了表观转录调控增进朽迈-炎症恶性循环的新机制 ，为生长干预心脏朽迈的基因疗法提供了潜在战略。
ARID5A驱感人类心脏朽迈的分子机制
该研究由国家生物信息中心、4001老百汇网站动物研究所、首都医科大学隶属北京安贞医院等多家机构合作完成。国家生物信息中心张维绮研究员、4001老百汇网站动物研究所曲静研究员、刘光慧研究员、首都医科大学隶属北京安贞医院姚艳研究员为论文配合通讯作者。国家生物信息中心助理研究员范艳玲、4001老百汇网站动物研究所博士研究生郑彦东、北京干细胞与再生医学研究所副研究员张译元、四川大学华西医院研究员徐岗和威斯康辛州密尔沃基市威斯康辛医学院心血管中心研究员刘纯为论文配合第一作者。
